临床中，一名优秀的皮肤科医生不仅要善于观察患者的皮损，更需要由外而内探索其背后可能存在的更大，或者更严重的系统性问题或疾病。许多隐匿的系统性疾病往往以皮损为首发表现或患者常常因皮损的烦恼而选择就诊于皮肤科，本次介绍的发疹性黄瘤也是如此，其背后往往存在代谢性的疾病，如高脂蛋白血症、糖尿病等。
在介绍黄瘤病和发疹性黄瘤之前，我们先来了解一些基本概念。
血脂及高脂蛋白血症
LipidsandHyperlipoprotememia
血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是细胞基础代谢的必需物质。一般来说，血脂中的主要成分是甘油三酯和胆固醇。
血脂和蛋白质结合形成脂蛋白。脂蛋白根据密度大小分为：乳糜微粒(chylomicrons，CM)、极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoproteins，VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediatedensitylipoproteins，IDL)、低密度脂蛋白(lowdensitylipoproteins，LDL)和高密度脂蛋白(highdensitylipoproteins，HDL)。甘油三酯的主要携带者是乳糜微粒和极低密度脂蛋白。胆固醇的主要携带者是低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。
血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白，主要分A、B、C、D、E五类。基本功能是运载脂类物质及稳定脂蛋白，某些载脂蛋白还具有激活脂蛋白代谢酶、识别受体等功能。
各种原因引起血浆脂质浓度高出正常范围称为高脂血症，在血脂升高的同时，其相应的脂蛋白浓度也升高时称为高脂蛋白血症。年Fredrickson等[1]采用电泳和超速离心法确定了临床血脂异常表型，并根据血清中脂蛋白的特性和异常程度将高脂蛋白血症分为五型。年，WHO将其中Ⅱ型分为Ⅱa及Ⅱb型（表1[2]）。
表1高脂蛋白血症分型及其特征
黄瘤病
Xanthoma,xanthomata
Xanthoma一词源于希腊语“xanthos”，即yellow，黄色的意思。由于脂质中含有胡萝卜素，在肉眼下呈现黄色而以该词命名。
黄瘤病是指含脂质的组织细胞（泡沫细胞，又称黄瘤细胞）在真皮、皮下组织及肌腱中聚集而形成的一种棕黄色或橘黄色皮肤肿瘤样改变。患者多伴有高脂蛋白血症，也是高脂蛋白血症的一种常见的具有诊断价值的线索和皮肤表现。可作为系统疾病的早期表现，且可作为唯一表现，早期识别和治疗潜在疾病可降低发病率和死亡率。
病因
各种原发性（表2[3]）及继发性（表3[3]）因素造成高脂蛋白血症，使血浆脂质如胆固醇、甘油三酯或磷脂升高而发病。
表2原发性高脂蛋白血症分型及其产生的不同黄瘤类型
表3继发性高脂蛋白血症的病因
流行病学
目前缺乏各种类型黄瘤患病率的确切流行病学数据。早期研究表明，患病率约为0.3~1.1%，女性为男性的两倍，多发生于50岁以上人群。其中，绝大多数病例（95%）为睑黄瘤[4]。
分类及临床特征
1、根据血脂水平将其分为：
●正常血脂黄瘤(normolipidemicxanthomas,NX)：多表现为弥漫性扁平皮肤病变；
●高脂血症性黄瘤(hyperlipidaemicxanthomas,HX)：表现多形性，通常为结节状，可累及皮肤、肌腱或关节；
●渐进性坏死性黄色肉芽肿(necrobioticxanthogranuloma,NXG)：表现为有溃疡倾向的多发性皮肤沉积物。
2、根据临床形态、大小、好发部位不同可分为（图1[5]）：
●丘疹结节性黄瘤：发疹性黄瘤、结节性黄瘤、腱及关节黄瘤；
●扁平黄瘤：弥漫性扁平黄瘤、间擦性黄瘤、掌纹黄瘤、播散性黄瘤、睑黄瘤。
图1黄瘤病的不同临床表现
A：跟腱黄瘤B：手背肌腱黄瘤C：骨膜黄瘤D：肘窝平面黄瘤E：掌纹黄瘤F：肘部及上肢伸侧的结节性发疹性黄瘤G：严重高甘油三酯血症患者血浆，呈“乳糜样”顶层改变H：前臂伸侧发疹性黄瘤
发疹性黄瘤
Eruptivexanthoma
发疹性黄瘤是因脂质沉积于皮肤引起的良性病变，通常与严重的高甘油三酯血症有关。为什么命名为发疹性呢？我们考虑可能是因为其发病存在六个特点：突然性、短时间、发展快、可消退、数量多、密集性。
病因
分为原发因素及继发因素，见表4[6]：
表4发疹性黄瘤可能的病因
发病机制
脂蛋白脂肪酶（LPL）是一种水解酶，催化脂蛋白中甘油三酯水解，参与CM、VLDL代谢。其激活剂为载脂蛋白C-Ⅱ。当各种因素导致载脂蛋白C-Ⅱ及LPL活性降低时，会使CM、VLDL代谢减少，清除障碍，造成更多甘油三酯运送至外周组织（皮肤）中而发疹[7]。
发病情况
●较罕见；
●一项回顾性研究显示，10%的重度高甘油三酯血症的患者会出现发疹性黄瘤[8]；
●在以TG20mmol/L(mg/dL)的重度高甘油三酯血症患者中，8.5%的患者出现发疹性黄瘤[8]；
●高达60%的家族性高乳糜微粒综合征患者出现发疹性黄瘤[4]。
临床表现
●常骤然发生、分批出现；
●通常出现在血浆甘油三酯升高后的三周内[4]；
●好发于手、臀（图2[9]）、膝、臂（图3[10]）的伸侧，也可发生于肘前、腘窝、腋、唇、眼睑和耳，乃至全身任何部位；
●为直径1~4mm的橘黄、黄色或红棕色的丘疹、结节；
●急性期炎症明显，皮疹周围可有红晕，伴瘙痒或压痛；
●皮疹可随着血浆脂蛋白水平变化而增多或者减少，数周后可自行消退，先红晕消失，变为蜡黄色丘疹，消退后可遗留色素性瘢痕；
●可出现同形反应（图3B、图4[11]、图5A[12]）、同位反应（图6[13]）。
图2臀部、双侧大腿屈侧多发红黄色丘疹（A）
呈簇状分布，丘疹周围伴有红晕（B）
图3上肢突然爆发的粉红色丘疹（A）
局部融合成簇状分布，可见同形反应（B）
图4前臂、手背、大腿伸侧及膝盖部位
弥漫黄红色丘疹，箭头处示同形反应
图5A患者右下肢蓝色纹身处被线状排列的黄色丘疹所覆盖-同形反应；B组织病理示表皮基本正常，真皮内大量结节状泡沫细胞（箭头）和少数多核巨细胞浸润
图6左侧耳部、颈部带状疱疹愈合部位
多发簇状黄色丘疹
实验室检查
●不同程度的血脂及脂蛋白异常；
●血浆外观呈“乳糜样”顶层（图7E[14]）。
皮肤镜
表现为黄橙色无结构区域，伴有树枝状毛细血管扩张，周围有红褐色光晕（图7C）。
RCM
可见圆盘状细胞，真皮-表皮交界处有边缘高折射的细胞质，与泡沫组织细胞相对应（图7D）。
图7A、B：臀部、腰背部及上肢伸侧多发丘疹，局部呈线状排列示同形反应；C：皮肤镜示黄橙色无结构区域，有树枝状毛细血管扩张，周围有红褐色光晕；D：RCM示圆盘状细胞，真皮-表皮交界处有周边高折射细胞质；E：高血脂血清(左)与正常血清(右)外观；F：真皮浅层和中层的泡沫状组织细胞浸润。
组织病理
●表皮正常或压迫性变薄；
●真皮（乳头层及网状上层）内可见泡沫细胞或黄瘤细胞浸润（图8[15]）；
●炎症较明显，胶原纤维之间中有较多淋巴细胞、中性粒细胞及组织细胞浸润；
●脂质可在细胞外沉积形成晶体（图9[16]），偏振光显微镜下无双折光性；
●因在细胞内及细胞外存在脂质，可形成栅栏状肉芽肿；
●免疫组化示CD68染色阳性（图8d）。
图8(a)手掌多发淡黄色丘疹，左侧较右侧明显；(b、c)组织病理示真皮内大量泡沫细胞浸润；(d)免疫组化示CD68阳性
图9组织病理示真皮上部和中部有泡沫样组织细胞浸润。箭头示极性晶状体(A)，高倍镜下可见晶体样物质被组织细胞包围(B)，抗apoB(C)、抗apoE(D)和抗apoA4(E)免疫组化染色呈阳性，提示晶体源自乳糜微粒。
伴发疾病
●患者常合并高脂蛋白血症，多见于Fredrickson-LevyI、IV和V型高脂蛋白血症，表现为高浓度的CM及VLDL[16]；
●可合并糖尿病或肾病综合征等疾病，导致继发性高脂蛋白血症[16]；
●若诊断不及时，发生急性胰腺炎及冠状动脉疾病的风险会增加。
诊断
●诊断应遵循以下顺序：
是否为黄瘤病？→何种类型的黄瘤病？→是否存在血脂异常？→若血脂正常，是否存在其他相关疾病？
鉴别诊断
●鉴别诊断应从两个方面进行：
1、临床上：
⑴与不同类型的黄瘤病鉴别；
⑵与表现为黄色皮损的疾病进行鉴别，如皮脂腺增生、黄色肉芽肿等；
⑶因部分患者皮损中央可出现脐窝，应与出现脐窝的疾病如传染性软疣进行鉴别（图10、表5[17]）；
图10A传染性软疣组织病理示特征性的包涵体，即软疣小体；B发疹性黄瘤组织病理示真皮内可见泡沫状巨噬细胞；C较严重的传染性软疣表现为多发坚实的圆顶形丘疹，中央有脐窝，边缘红斑；D发疹性黄瘤表现为臀部弥漫的粉红色到黄色、表面光滑、坚实的单一形态的丘疹。
表5发疹性黄瘤与传染性软疣的临床和组织学特征
2、病理上：
⑴与组织细胞增生疾病鉴别，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症；
⑵与出现泡沫细胞的疾病进行鉴别，如麻风；
⑶与出现栅栏状肉芽肿的疾病鉴别，如环状肉芽肿、光化性肉芽肿等。
治疗
治疗目标：主要是尽早针对患者的高血脂、糖尿病及高血压等临床心血管病危险因素进行有效干预,对已有心血管病者则是预防心血管事件再发，降低病残及死亡率。
●健康宣教，严格控制饮食及体重；
●降脂治疗（图11[18]）：
可选用的降脂药物有：
⑴他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）是治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症疗效最佳的药物，能够显著降低胆固醇和低密度脂蛋白的水平。
⑵烟酸类药物（阿西莫司、普罗布考等）是最早的调脂药物，是升高高密度脂蛋白疗效最佳的药物，在LDL降低或合并甘油三酯增高时尤为适用。
⑶贝特类药物是降甘油三酯疗效最佳的药物，对高甘油三酯血症及以甘油三酯增高为主的混合型高脂血症非常有效。
⑷胆酸螯合剂（考来烯胺及考来替泊等），目前应用较少，通过阻碍胆汁酸的重吸收，干扰胆汁酸肠肝循环，促进胆固醇排泄来发挥降脂作用。
⑸胆固醇吸收抑制剂（依折麦布），是最新的降脂药物，主要通过抑制胆固醇的吸收来降低血脂水平。主要应用于高胆固醇血症患者，尤其适用于他汀不耐受患者。
●积极治疗糖尿病等原发疾病（图12[7]）；
●若出现急性胰腺炎，紧急情况下治疗性血浆置换（TPE）是快速恢复患者的有效方法。TPE在急性胰腺炎的发生发展过程中实现快速脂质清除；
●皮损常无需治疗，血脂正常后常可自行消退（图11B）。对于少量无法消退的皮疹，可采取手术、激光或冷冻治疗。
图11A糖尿病酮症酸中毒患者左肘部多发淡黄色大小不一的丘疹；B吉非贝齐及阿托伐他汀治疗三月后，患者血脂及脂蛋白水平明显降低，左肘部皮损完全消退。
图12A、B：软饮料糖尿病酮症患者跟腱及耳廓部位的发疹性黄瘤；C：血清静置试验显示上层乳糜微粒和其下方的极低密度脂蛋白显著增加；D、E：经饮食控制及降糖治疗8月后，患者跟腱及耳廓的皮损逐渐消退，遗留色素沉着。
文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读。
参与者：
孙莉婷，张涵茵，胡媛，孙钰桢，何江曼，辛伍艳，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安
参考文献:
[1]FredricksonDS,LevyRI,LeesRS.Fattransportinlipoproteins--anintegratedapproachtomechanismsanddisorders[J].NEnglJMed,,(1):34-42contd.
[2]BeaumontJL,CarlsonLA,CooperGR,etal.Classificationofhyperlipidaemiasandhyperlipoproteinaemias[J].BullWorldHealthOrgan,,43(6):-.
[3]赵辩.中国临床皮肤病学[M].江苏：凤凰科学技术出版社，.
[4]ZakA,ZemanM,SlabyA,etal.Xanthomas:clinicalandpathophysiologicalrelations[J].BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub,,(2):-.
[5]DurringtonP.Dyslipidaemia[J].Lancet,,():-.
[6]SantiagoL,PinhoA,CardosoJC.[EruptiveXanthomas:ACardinalManifestationofSeriousMetabolicDisease][J].ActaMedPort,,31(4):-.
[7]TsuchiyaS,SawadaS,TakedaK,etal.Eruptivexanthomasinapatientwithsoft-drinkdiabeticketosisandapolipoproteinE4/2[J].EndocrJ,,66(1):-.
[8]SandhuS,Al-SarrafA,TaraboantaC,etal.Incidenceofpancreatitis,secondarycauses,andtreatmentofpatientsreferredtoaspecialtylipidclinicwithseverehypertriglyceridemia:aretrospectivecohortstudy[J].LipidsHealthDis,,.
[9]KalaJ,MostowEN.Imagesinclinicalmedicine.Eruptivexanthoma[J].NEnglJMed,,(9):.
[10]NayakKR,DalyRG.Imagesinclinicalmedicine.Eruptivexanthomasassociatedwithhypertriglyceridemiaandnew-onsetdiabetesmellitus[J].NEnglJMed,,(12):.
[11]SantosMA,FoulkeG.KoebnerizationandEruptiveXanthomas[J].JGenInternMed,,34(9):-.
[12]GaoH,ChenJ.Eruptivexanthomaspresentingintattoos[J].Cmaj,,(5):.
[13]LiCN,LeeWR,TsengJT.DystrophicxanthomatizationasatypeofWolfsisotopicresponse:eruptivexanthomataataherpeszostersite[J].JAmAcadDermatol,,68(2):e53-55.
[14]YanQ,WangX.Dermoscopicandreflectanceconfocalmicroscopyfeaturesoferuptivexanthoma[J].SkinResTechnol,.10./srt..
[15]HanamiY,YamamotoT.EruptivexanthomawithisomorphicresponseofKoebnerinaconstructionworkerwithseverehyperlipidemia[J].JDermatol,,44(7):e-e.
[16]BitoT,KawakamiC,ShimajiriS,etal.Generalizederuptivexanthomawithprominentdepositionofnakedchylomicrons:evidenceforchylomicronsastheoriginofurate-likecrystals[J].JCutanPathol,,37(11):-1.
[17]SorrellJ,SalvaggioH,GargA,etal.Eruptivexanthomasmasqueradingasmolluscumcontagiosum[J].Pediatrics,,(1):e-.
[18]KashifM,KumarH,KhajaM.Anunusualpresentationoferuptivexanthoma:Acasereportandliteraturereview[J].Medicine(Baltimore),,95(37):e.
扫描
