一、病理改变：主要是呈急性广泛坏死性出血性肺炎、化脓、形成脓肿或有上皮细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿，曲霉丝在肺组织内增殖并侵入血管，导致坏死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，导致血行播散。IPA的基本病理特征是化脓和梗死。其他组织病理反应还包括实质结节性损害、支气管肉芽肿性损害和侵入性气管支气管炎等。病理组织切片可见菌丝和孢子经HE染色呈蓝灰色，略带红色背景，而PAS及嗜银染色分别呈红色和黑色。菌丝长短不一，多呈杆状，有分隔，直径为3~5μm，并见多条菌丝沿同一方向反复分支，分支呈45°角，呈放射状或珊瑚状排列。[1]
二、临床表现：1.急性侵袭性肺曲霉病本病临床表现不一，并缺乏特征性。早期，部分患者以持续性发热为唯一表现，这种发热一般对抗生素治疗无效。另有部分患者仅有干咳，提示为支气管炎症而非肺部浸润。肺部浸润病变广泛时可引起低氧血症，出现呼吸困难，病变累及胸膜时产生胸膜炎或脓胸，引起胸痛或上腹痛。随着病变进展，可有高热，出现肺部啰音和肺部浸润，少数可闻及胸膜摩擦音。可有咯血，常为少量咯血，也可出现大咯血并危及生命。白细胞减少的患者，大咯血常出现在白细胞恢复时约30%的患者。肺部和肺外可同时受累，肺外表现主要见于血流丰富的器官如胃肠道、肝、脑、肾、心脏等，偶见睾丸、横膈及皮肤受累。临床表现常与患者白细胞的数量和功能异常的程度有关。一般先有上呼吸道侵入性曲霉病，表现为会厌炎和口咽部炎症，鼻腔和鼻旁窦受累更多见。鼻出血以及鼻腔填塞可引起局部鼻腔溃疡，可形成焦痂。若白细胞减少症患者出现鼻腔溃疡和肺部浸润高度提示本病。胸部X线片可见楔形阴影、斑片状浸润影、孤立性或多发性结节影等，病灶内可形成空洞，胸腔积液少见。胸部CT可发现特征性的改变，疾病早期（约1周内）CT可见晕轮征（halosign），即磨玻璃样环状阴影环绕病灶周围，因病灶周围水肿或出血所致；稍后（1周左右）可出现底边邻居胸膜、尖端朝向肺门的楔形阴影，与肺血栓栓塞症导致的肺梗死类似。空气新月征（crescentsign）出现较晚（2~3周左右），表现为原有病灶中出现新月状的低密度透光区，较常见于免疫抑制患者中性粒细胞恢复期，因梗死灶收缩所致。后期可在病灶内形成曲霉球。急性侵袭性肺曲霉病的进展速度快，通常在数天内病灶即可有明显增加，这也是其影像学特征之一。
2．慢性坏死性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病常见于中老年人，主要症状有咳嗽、咳痰、咯血和体征减退等，病情相对较轻，病程可长达数周至数月不等，一般可达1~6个月。患者的基础免疫状况也相对好于急性侵袭性肺曲霉病患者，危险因素包括①慢性肺部疾病：如COPD、支气管哮喘、囊性肺纤维化、肺结核、肺部分切除术后、结节病、尘肺等；②全身性疾病；如糖尿病、类风湿关节炎、营养不良等疾病以及长期小剂量糖皮质激素治疗的患者。胸部影像学检查可见单侧或双侧肺浸润性病变或结节影，边界常不规则，多发于上叶和下叶背段，伴有或不伴有空洞，有空洞者50%出现曲霉球，常有邻近的胸膜增厚。[2-3]
3．气道侵袭性肺曲霉病主要见于中性粒细胞减少症和获得性免疫缺陷综合症患者。临床和影像学可变现为①急性气管-支气管炎：X线结果多数正常，偶有肺纹理增多；②细支气管炎：HRCT变现为小叶中心性结节和“树-芽”（tree-in-bud）征；③支气管肺炎：肺外周细支气管分布区小片实变影；④阻塞性支气管肺曲霉病：曲霉在官腔内呈团块状生长，CT表现类似ABPA，好发于下叶，可有两侧支气管扩张、大量黏液嵌塞，支气管阻塞后可致肺不张。
三、实验室检查
1、涂片显微镜检最简单的真菌学诊断方法是对临床标本（痰液、支气管肺泡灌洗液）进行直接显微镜检查。过碘酸雪夫染色（PAS）和银染等特殊染色可以更清楚地显示真菌细胞。曲霉感染可见无色、45°分支分隔的菌丝。
2、真菌培养从无菌部位如血液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液以及活检组织块中分离出条件致病菌常提示肯定的感染，但对痰液等标本则应谨慎解释结果。一次培养结果阳性往往不能确定诊断，必要时应多次重复检查，同时阴性结果并不能排除侵袭性曲霉病。
3、组织病理学在组织中证实真菌成分的存在是深部真菌感染诊断的“金标准”。确定侵袭性真菌感染一定要具备真菌向组织内侵入、增殖的直接证据。可通过经纤维支气管镜肺活检、经胸壁穿刺活检或开胸活检获取标本，进行病理检查。[4]
4、抗原及其代谢物质检测与抗体检测相比，抗原和代谢物成分的检测敏感性高、特异性好，能够反映病情的变化，对于免疫功能受损的患者更有价值。体验（血液、支气管肺泡灌洗液）中抗原半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）检测是一种较好的方法。GM是曲霉细胞璧上的一种多糖抗原，有甘露聚糖和呋喃半乳糖侧链组成，呋喃半乳糖具有抗原性，采用双夹心酶联免疫吸附（double-directsandwichELISA）方法检测。文献报道，GM诊断侵袭性曲霉病的敏感性为80.7%，特异性为89.2%。国内制定的侵袭性肺部真菌感染的诊治原则规定GM两次阳性有临床诊断意义，其缺点是受某些食物或药物的影响可致假阳性结果。另外，还可以采用检测真菌细胞壁成为1，3-β-D-葡聚糖试验（G试验），可对系统性真菌病的诊断进行筛查。文献报道，如果以≥60pg/ml为诊断阈值，诊断侵袭性真菌感染的敏感性为97%，特异性为90%~96%，所用确诊或高度可疑的侵袭性真菌感染患者在出现明显的临床症状之前，至少有一次血浆G试验结果为阳性。G试验无法区分真菌种类。污染、溶血、血液透析和使用香菇多糖的患者可出现假阳性结果。某些抗菌药物，如多粘菌素E、厄他培南、头孢噻肟、头孢吡肟和磺胺类药物等，有可能导致G试验呈假阳性[5]。
抗真菌药物的选择及用法
四、治疗
见图2。
6肺念珠菌病肺念珠菌病是一种有念珠菌属引起的肺部感染性疾病，主要包括肺和支气管的念珠菌感染所致的相关病变，如支气管炎、支气管肺炎、肺炎、肺脓肿,以及过敏性肺病变等,但不
包括真菌定植。肺念珠菌感染可以是由病原菌直接侵袭导致的肺部原发感染,也可以是由念珠菌血症血行播散至肺部导致的肺内继发性感染,后者是侵袭性念珠菌病(invasivecandidiasis,IC)在肺内的表现。致病菌主要为白念珠菌（C.albicalls），次为热带念珠菌（C.tropicalis）及克柔念珠菌（C.Krusei）。当出现原发或继发防御功能减退或失调，或在支气管、肺原有病变的基础上，口腔及上呼吸道的念珠菌可侵入呼吸系统而导致感染。
一、肺念珠菌病的危险因素
肺念珠菌病患者通常都存在危险因素,涉及面广泛,最常见的高危因素可以分为两大类,宿主因素和医源性因素。宿主因素包括高龄、以往念珠菌定植(1个部位)、烧伤或严重创伤、合并恶性肿瘤、糖尿病等基础疾病、重症胰腺炎、病情重如APACHEⅡ评分10、营养不良、胃酸抑制、中性粒细胞缺乏、既往曾发生过IC等;医源性因素包括入住ICU、长期大量使用广谱抗生素、中心静脉导管等各种留置导管的使用、胃肠外营养治疗、机械通气(48h)、腹部外科或心脏外科手术、假体植入以及接受免疫抑制剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂等)等。目前已经认识到,上述大医院或ICU环境中常见的干扰因素,单个来看对确定IC风险帮助并不大,而将其作为一个连续整体来看非常重要,当同时存在2种或以上危险因素时,感染的可能性成指数增加。将上述危险因素归类,可以发现主要是由于各种原因导致人体黏膜屏障的破坏(尤其是皮肤、消化道屏障的破坏和留置导管引起的屏障破坏);广谱抗生素使用引起的菌群失调(杀灭了抑制念珠菌的细菌);既往曾发生过IC或(和)存在念珠菌定植;基础疾病或药物等各种治疗导致的免疫抑制。也有作者提出根据临床评分来帮助医师判定患者是念珠菌感染抑或定植,以利于早期经验性治疗。如Leon等提出了“念珠菌评分”(Candidascore)来鉴别最可能的IC,有助于ICU患者早期抗真菌治疗。该项策略是基于一项大样本、前瞻性、多中心研究,每周分析念珠菌定植与潜在的危险因素。该研究纳入了例非中性粒细胞减少患者,其中97例确诊IC。logistic回归分析确定了4项独立的危险因素:多病灶的念珠菌定植、外科手术、胃肠外静脉营养、严重脓毒血症。念珠菌病评分如下:严重脓毒血症2分,外科手术1分,肠外静脉营养1分,多部位念珠菌定植1分。积分以2.5为界值,当患者个体评分2.5分时确诊念珠菌感染的可能性是≤2.5评分的7.75倍。该方法的灵敏度和特异度可达81%和74%。危险因素分层有助于更加精确地选择出真正能在预防或经验(抢先)治疗中获益的患者。肺念珠菌病的感染途径有2种,一是吸入途径,即定植于口腔和上呼吸道的念珠菌在机体的防御机制削弱时吸入至下呼吸道和肺泡,导致原发性支气管肺念珠菌病。二是通过血流途径引起深部组织器官的侵袭性感染,感染肺组织即为继发性肺念珠菌病。人体对念珠菌的防御功能需要有完整的免疫系统,特别是中性粒细胞。中性粒细胞首先对念珠菌入侵作出反应,接着巨噬细胞浸润和肉芽肿形成。当机体免疫功能低下时,念珠菌可在局部大量生长繁殖,由酵母相转为菌丝相,毒力增强,导致感染,甚至导致播散性念珠菌病。
二、临床表现
(一)临床类型1.根据病变部位分为:①支气管炎型。病变累及支气管及周围组织,但未侵犯肺实质,影像学检查显示肺纹理增多、增粗、模糊。②肺炎型。念珠菌入侵肺泡,引起肺实质急性、亚急性或慢性炎症改变,影像学显示支气管肺炎或叶段肺炎的征象。2.根据感染途径分为:①原发(吸入)性念珠菌肺炎。指发生并局限于肺部的侵袭性念珠菌感染；部分患者亦可发生血性播散。②继发性念珠菌肺炎。指念珠菌血流感染血行播散引起的肺部病变。③其他类型。如过敏性、肺念珠菌球和念珠菌肺空洞等特殊类型。
(二)临床症状 肺念珠菌病的临床表现无特异性。1.全身表现:主要为原因不明的发热,抗菌治疗无效或者症状好转后再次出现发热。可有鹅口疮、皮疹、肌肉酸痛,伴有念珠菌血症时可出现肝、脾多发性小脓肿、脉络膜视网膜炎、肝功能异常、不明原因的神志障碍以及低血压、休克等。2.肺部症状:支气管炎型症状较轻,可有咳嗽,咳少量白黏痰;肺炎型的临床症状取决于发病过程(原发性或继发性)、宿主状态和肺炎的范围等,多呈急性肺炎或伴脓毒症表现,咳嗽,痰少而黏稠或呈黏液胶质样或痰中带血,不易咳出,可伴有呼吸困难、胸痛等。过敏型肺念珠菌病类似于过敏性鼻炎或哮喘的表现,出现频发流涕、喷嚏、胸闷、气喘等。
(三)体征 体征往往较少,部分患者口咽部可见鹅口疮或散在白膜,肺部可闻及干湿性啰音,重症患者可出现口唇发绀。过敏性肺念珠菌病的体征类似于过敏性鼻炎或哮喘,有鼻腔黏膜苍白、肺部可闻及哮鸣音。
三、辅助检查
(一)影像学表现 念珠菌病的影像表现多种多样,无特异性。支气管炎型表现为肺纹理增粗而模糊,可伴有肺门淋巴结增大;肺炎型可见两侧中下肺斑点状、不规则片状或融合成广泛的实变阴影,也可以表现为慢性孤立性或多发性结节病灶。肺尖部病变少见,偶尔有空洞或胸腔积液,可伴有肺门淋巴结增大。继发性念珠菌肺炎胸部X线检查可阴性,特别是使用免疫抑制剂的患者;少数患者影像学表现为肺间质性病变,亦可呈粟粒状阴影或趋于融合,胸部CT检查可提高阳性率,但同样没有特异性。与曲霉相比,肺念珠菌病实变影较多见,而肺曲霉病的空洞更多见,需要引起临床医师的注意。
(二)病原学检查
1.痰或体液真菌培养:上气道念珠菌定植常见,气道分泌物包括痰和支气管肺泡灌洗液(BALF)培养阳性不能作为肺部侵袭性感染的证据,根据欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国真菌病研究组(EORTC/MSG)指南,痰和BALF中丝状真菌和隐球菌镜检和培养阳性可以作为感染的微生物学证据,而念珠菌培养阳性(无论3次还是更多次)不能诊断为感染。但在临床上,如果患者存在明显的高危因素,有肺部感染的临床表现又不能用其他病原菌感染解释,血清真菌感染标志物(如G试验)阳性,此时痰培养念珠菌为唯一病原体且为反复培养阳性或为纯培养,可以作为针对念珠菌诊断性或经验性治疗的依据,至少提醒临床医师应提高警惕,特别是除肺外还有其他部位也分离到念珠菌时。此外,怀疑念珠菌肺炎的患者在呼吸道标本检测的同时应作血液真菌培养,如血培养分离出念珠菌,且与呼吸道分泌物培养结果相一致,有助于念珠菌血症继发肺念珠菌病或肺炎合并念珠菌血症的诊断。所以对呼吸道分泌物念珠菌培养结果要结合临床综合评价。与气道分泌物培养结果类似,对开放器官系统的标本如咽拭子、胃液、尿液、粪便(或肛门拭子)等,都是ICU等重症患者最常用的真菌培养标本,即使培养阳性也难以区分是定植还是感染,只能供临床参考,但如多部位标本连续培养阳性时应提高警惕,其意义必须结合危险因素、临床表现、相关辅助检查等综合判断。[6]
2.组织病理学检查:是诊断肺念珠菌病的金标准。但在临床实际工作中,由于与肺曲霉病、毛霉病等相比较,肺念珠菌病的临床表现可能相对较轻,病程相对较短,有部分病例可能仅表现为支气管肺炎,可选择的有效治疗药物较多,所需疗程也较短。在这种情况下,临床医师多选择经验性抗真菌治疗,而较少采用有创伤的手段进行活检来确定诊断,以上因素可能是导致肺念珠菌病确诊率低的主要原因。应积极提倡更广泛地开展经皮肺穿刺活检或经支气管镜黏膜活检和肺活检,直接取得肺组织标本做病理学检查和特殊染色,以明确是否为肺念珠菌病。
肺组织标本分离培养念珠菌阳性者应鉴定至种,有利于针对性治疗。
3.血清标志物检查:主要有1,3-β-D-葡聚糖、甘露聚糖、烯醇化酶和念珠菌热敏抗原,目前国内临床仅开展了1,3-β-D-葡聚糖检测,其他抗原的检测方法临床应用较少,需更多的循证医学证据来明确其诊断价值。(1)1,3-β-D-葡聚糖:1,3-β-D葡聚糖是除接合菌外的真菌细胞壁抗原,其含量在浅部真菌感染时不升高,当出现侵袭性真菌感染时β-葡聚糖迅速释放入血,感染控制后其含量很快下降。深部真菌感染者血清1,3-β-D-葡聚糖检测阳性率高于真菌培养和抗体检测,可以作为早期临床诊断肺部真菌感染的微生物学依据,这是目前临床实际可以应用的与念珠菌感染相关的血清学指标。其缺点是只能初步确定有无侵袭性真菌感染,不能确定是何种真菌(不能区分曲霉和念珠菌),故还需结合微生物直接镜检或培养鉴定到属和种。在长期血液透析的患者,如果透析膜中含有葡聚糖成分可能出现假阳性;某些肿瘤患者接受香菇多糖等免疫调节多糖辅助治疗时,也可影响检测结果。建议在临床实践中采取连续动态检测,据以制订相应的治疗方案及对治疗效果作出判断。(2)甘露聚糖:甘露聚糖是酵母的细胞壁成分之一,尤其在念珠菌菌丝形成早期出芽管中含量很高。致病性酵母主要有念珠菌和隐球菌,因为隐球菌的厚荚膜使细胞壁中的甘露聚糖难以释放入血,不易测出,所以血浆中的甘露聚糖抗原只与IC高度相关,可以作为念珠菌感染的特异性诊断指标。根据糖苷键的连接不同,甘露聚糖可以分为α-甘露聚糖和β-甘露聚糖。甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体联合检测可以提高诊断IC的可靠性。(3)烯醇化酶抗原:念珠菌属的特异性抗原,目前研究较成熟的是分子量48ku的烯醇化酶,其血中含量升高提示有IC。(4)念珠菌热敏抗原:念珠菌的细胞成分之一,对热不稳定。IC时血浆浓度升高,而定植者不升高,能反映出治疗效果,用于监测病情变化和疗效。
4.PCR:普通PCR方法易污染,假阳性率高,无法区别念珠菌定植还是感染。目前研究较多的实时PCR(real-timePCR)技术,能对念珠菌精确鉴定到种,并能定量检测,速度快而污染机会少。但PCR方法由于敏感性过高,容易出现假阳性,且检测方法尚未标准化,目前尚未被接受用作IC的诊断依据。
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